附條件上市的中國式探索
藥品附條件上市許可制度是世界主要國家藥品審評(píng)審批重要制度之一，歐盟、日本、美國等國都制定了藥品附條件上市許可制度。附條件批準(zhǔn)上市的目的是縮短藥物臨床試驗(yàn)的研發(fā)時(shí)間，使其盡早應(yīng)用于無法繼續(xù)等待的危重疾病或公共衛(wèi)生方面急需的患者。
近年來，無論是國外還是國內(nèi)都有藥品通過附條件審批路徑上市，在一定程度上緩解了緊急醫(yī)療需求。我國藥品附條件批準(zhǔn)工作啟動(dòng)較晚，與其他藥品監(jiān)管制度的銜接還有待提高。
本文通過分析藥品附條件批準(zhǔn)上市情況，對(duì)比國外附條件上市許可制度，以期對(duì)我國藥品附條件批準(zhǔn)上市工作的開展提供借鑒和參考。
歐美加速審評(píng)趨多
歐盟醫(yī)療產(chǎn)品緊急授權(quán)程序包括加速審評(píng)和特殊審評(píng)，附條件上市許可屬于加速審評(píng)程序。根據(jù)歐盟委員會(huì)（European Commission, EC）726/2004、507/2006號(hào)法規(guī)，附條件上市許可制度包括路徑概述、準(zhǔn)入條件、上市前評(píng)價(jià)要求以及上市所附特定條件等。具體的流程涉及申請(qǐng)前的溝通交流、申請(qǐng)、審評(píng)、有效期及其延續(xù)、轉(zhuǎn)換為正式上市許可等。
美國是世界上最早開展加速審批（對(duì)應(yīng)附條件批準(zhǔn)路徑）的國家，從路徑命名上可以看出，美國更強(qiáng)調(diào)其“加速”的功能。FDA《加速審評(píng)審批應(yīng)對(duì)嚴(yán)重情況的藥品和生物制品的工業(yè)界指南》提出美國加速審評(píng)審批的路徑，包括加速審批的相關(guān)定義、范圍、條件和上市后監(jiān)管等。對(duì)于附條件批準(zhǔn)的上市前關(guān)鍵研究，美國FDA強(qiáng)調(diào)其療效是基于替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)。
實(shí)施效果方面，根據(jù)歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的藥品監(jiān)管年度報(bào)告，截至2021年9月底，EMA共批準(zhǔn)61個(gè)藥品上市，其中獲歐盟附條件上市許可的產(chǎn)品數(shù)量達(dá)到10個(gè)，包括強(qiáng)生、阿斯利康、莫德納3個(gè)新冠疫苗，以及多個(gè)抗腫瘤藥物。2020年，EMA共受理123個(gè)產(chǎn)品的上市許可，批準(zhǔn)了97個(gè)，其中附條件上市13個(gè)。附條件上市許可的產(chǎn)品從2018年的1個(gè)增加到2020年的13個(gè)，呈現(xiàn)快速增長趨勢(shì)。
FDA批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥中，2020年有12個(gè)（23%）獲得加速批準(zhǔn)，數(shù)量上創(chuàng)近5年來紀(jì)錄。2020年，兩款加速批準(zhǔn)藥物Keytruda和Opdivo全球銷售額分別為69.92億美元和143. 80億美元，位列全球藥品銷售額排名第2位和第7位?？梢姡幤犯綏l件批準(zhǔn)上市可以成功地將符合適用情形和條件的藥品提前推向市場(chǎng)，解決臨床急需用藥問題，同時(shí)獲得顯著收益。
我國開辟審評(píng)新方向
為完善我國藥品審評(píng)審批機(jī)制，加快創(chuàng)新藥品上市，我國新修訂的《藥品管理法》、《藥品注冊(cè)管理辦法》等法規(guī)均引入了“附條件批準(zhǔn)”的審評(píng)制度上市條件上市條件，2020年國家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心又發(fā)布了《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（征求意見稿）》和《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，進(jìn)一步完善藥品附條件上市許可制度。
近幾年，我國藥品附條件上市許可制度對(duì)新藥研發(fā)及上市產(chǎn)生了積極作用，附條件批準(zhǔn)上市藥品數(shù)量逐年上升。2018年5個(gè)、2019年5個(gè)、2020年6個(gè)，2021年數(shù)量有了明顯增加，達(dá)到14個(gè)。附條件上市藥物主要涵蓋抗腫瘤、罕見病及新冠疫苗等領(lǐng)域。
值得一提的是，2022年1月，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)中藥創(chuàng)新藥淫羊藿素軟膠囊上市，這也為中藥創(chuàng)新與審評(píng)開辟了新方向。
配套政策建議
一是加強(qiáng)上市后風(fēng)險(xiǎn)管理。藥品附條件上市許可主要圍繞審評(píng)審批環(huán)節(jié)制定的管理制度，我國《藥品附條件批準(zhǔn)上市技術(shù)指導(dǎo)原則》規(guī)定了產(chǎn)品上市后要求，包括完成上市后臨床研究計(jì)劃、研究完成日期、最終臨床研究報(bào)告提交日期以及上市后風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃等?？紤]到附條件上市產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)還不完全確定，藥品上市許可持有人應(yīng)加強(qiáng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)，建議把附條件上市許可產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理寫入《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》，明確持有人的責(zé)任與義務(wù)，藥品監(jiān)管部門可根據(jù)情況對(duì)其開展藥物警戒檢查。
二是進(jìn)一步完善審評(píng)尺度，統(tǒng)一行業(yè)共識(shí)。藥品監(jiān)管部門要在技術(shù)指南建設(shè)、審評(píng)實(shí)踐中不斷規(guī)范藥品附條件批準(zhǔn)的技術(shù)內(nèi)涵和審評(píng)要求，解決目前存在的問題。例如有效期的設(shè)定及其延續(xù)、轉(zhuǎn)換為正式許可的要求等。指引持有人正確理解和認(rèn)識(shí)附條件批準(zhǔn)的內(nèi)涵和要求。
三是建立適合我國產(chǎn)業(yè)發(fā)展的附條件上市許可制度。我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)構(gòu)成與國外不同。其主要門類包括：化學(xué)原料藥及制劑、中藥材、中藥飲片、中成藥、抗生素、生物制品、生化藥品、放射性藥品、醫(yī)療器械等。制度設(shè)計(jì)應(yīng)充分考慮中藥的傳承與創(chuàng)新，有效性評(píng)價(jià)的要點(diǎn)應(yīng)結(jié)合中藥特點(diǎn)、規(guī)律和臨床實(shí)踐實(shí)際，促進(jìn)治療嚴(yán)重、危及生命的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的中藥產(chǎn)品上市。
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